Chilblain lupus – voor artsen

Chilblain lupus erythematosus (CHLE) – voor artsen

Beschrijving van het ziektebeeld

Definitie. Chilblain lupus erythematosus (CHLE) is een subtype van chronische cutane lupus erythematodes met
koude- of temperatuurdaling-geïnduceerde laesies op acrale locaties (tenen/voeten, vingers/handen, hielen, soms neus of oren). [1]

Kliniek. Pijnlijke of jeukende erythemateuze tot violaceuze papels/plaquevorming, oedeem, fissuren en soms ulceratie/necrose; klachten recidiveren vaak in koude, vochtige periodes en kunnen langer persisteren dan bij primaire perniones. [7] [2]

Relatie met systeemziekte. CHLE kan voorkomen bij patiënten met (cutane) lupus of SLE, maar ook geïsoleerd.
Bij verdenking is het zinvol systemische betrokkenheid actief uit te vragen en te screenen. [7]

Familiaire/monogene CHLE. Er bestaan monogene vormen met afwijkingen in nucleïnezuur-/interferonroutes (o.a. TREX1, SAMHD1, en TMEM173/STING), passend binnen het spectrum van type-I-interferonopathieën. [3] [4] [5] [6]

Differentiaaldiagnose

1) Pernio-spectrum

• Primaire perniones (idiopathisch) – meestal sneller self-limiting, geen lupus-histologie/DIF; behandelrespons/seasonal pattern kan overlappen. [7]
• COVID-19-geassocieerde pernio-achtige laesies (context/epidemiologie, vaak bij jongeren). [7]

2) Vasculaire/inflammatoire en occlusieve oorzaken

• Cryoglobulinemie / koude-agglutinine ziekte (relevant omdat dit expliciet wordt uitgesloten in de CHLE-criteria). [1]
• Antifosfolipidensyndroom / trombotische microangiopathie / livedoïde vasculopathie
• Vasculitis (o.a. cryoglobulinemische vasculitis, ANCA-geassocieerd)
• Thromboangiitis obliterans (Buerger), perifere arteriële insufficiëntie (zeker bij ulcera/necrose; denk aan roken). [12]

3) Connective tissue diseases / auto-immuun

• Systemische sclerose (Raynaud + digitale ischemie, capillaroscopie-afwijkingen)
• Dermatomyositis (Gottron, spierklachten/CK)
• Sarcoïdose (let op naamverwarring: “lupus pernio” = sarcoïdose; “chilblain lupus” = cutane lupus). [1]

4) Overig

• Frostbite/koudeletsel, druk-/wrijvingsletsels
• Infecties/dermatosen die per ongeluk worden aangezien voor pernio (bijv. tinea pedis in atypische presentatie) [16]

Aanvullende diagnostiek

Anamnese & LO

• Koude-/vocht-expositie, recidiefpatroon, roken, ulcera/ischemie, Raynaud-verschijnselen.
• Medicatie, infecties, systemische symptomen passend bij SLE/CTD (artralgie, ulcera oris, fotosensitiviteit, koorts, serositis, nierklachten).
• Inspecteer op andere CLE-laesies (discoïd), livedo, purpura, tekenen van sclerodermie/DM.

Huidbiopt (aanbevolen bij diagnostische twijfel of atypie/ulcera)

• Histologie: vaak oppervlakkig én diep perivasculair/periadnexaal lymfocytair infiltraat, (subtiele) interface-dermatitis en mucinedepositie; kan pernio nabootsen. [1] [12]
• Directe immunofluorescentie kan lupus ondersteunen (onderdeel majeure criteria). [1]
• Praktisch: bij slechte perfusie/ernstige ischemie is biopteren risicovoller (non-healing/necrose); weeg risico’s af. [12]

Laboratorium (gericht op: lupus/CTD + uitsluiten mimics)

• Auto-immuunprofiel: ANA, anti-dsDNA, ENA (incl. Ro/SSA, La/SSB, Sm/RNP), complement (C3/C4). [13] [12]
• Screening orgaanbetrokkenheid: Hb/leukocyten/trombocyten, creatinine/eGFR, urinalyse (proteïnurie/sediment), evt. leverenzymen afhankelijk van context.
• Uitsluiten mimics (ook mineur criterium): cryoglobulinen en koude-agglutininen. [1]
• Bij klinische aanwijzingen: aPL (APS), ANCA (vasculitis), CK (DM), glucose/lipiden, etc.

Aanvullend onderzoek (selectief)

• Nagelriemcapillaroscopie bij verdenking SSc/CTD of ernstige Raynaud/ischemie. [12]
• Vasculair onderzoek (Doppler/duplex) bij ulcera/necrose of verdenking arteriële insufficiëntie/Buerger. [12]
• Genetische diagnostiek bij vroege onset, familiaire clustering of interferonopathie-kenmerken (TREX1, SAMHD1, TMEM173/STING). [3] [5] [6]

Behandeling

Stap 0 – Algemeen (meest eenvoudig, altijd)

• Koude- en vochtmijding, warme sokken/handschoenen, geleidelijke opwarming; voorkom snelle temperatuurwissels. [7]
• Stoppen met roken (microvasculair/ischemisch component). [12]
• Wondzorg bij fissuren/ulcera; overweeg laagdrempelig multidisciplinair bij ernstige ischemie (dermatologie/reumatologie/vaatchirurgie).

Stap 1 – Topicale anti-inflammatoire therapie (laag risico; vooral symptomatisch)

• Klasse-3/4 corticosteroïd op actieve laesies (kortdurend; met vette zalfbasis bij fissuren).
• Onderbouwing bij chronische chilblains in de eerste lijn: RCT met topische betamethason (effect beperkt/variabel). [11]

Stap 2 – Vasodilatoren / microcirculatie (beste trial-evidence bij primaire perniones; vaak toegepast bij CHLE)

• Nifedipine: in studies bij chilblains 20–60 mg/dag (formulering afhankelijk van lokale praktijk). [8]Praktijkvoorbeeld CHLE/Raynaud-beeld: nifedipine 5 mg 3×/dag werd gestart in een refractaire CHLE-casus. [12]
• Pentoxifylline: systematische review beschrijft o.a. verbetering met 400 mg (in trialsetting bij primaire perniosis) en CHLE-casuïstiek kent hogere doseringen. [10] [13]
• PDE5-remmers (bij Raynaud/ischemische component): in CHLE-casus na onvoldoende effect van nifedipine switch naar sildenafil 25 mg 3×/dag, later 50 mg 3×/dag. [12]

Stap 3 – “Anti-lupus” therapie (bij duidelijke lupus-gedreven inflammatie of co-existent CLE/SLE)

• Hydroxychloroquine: veelgebruikt bij CLE/CHLE; in CHLE-casus 200 mg 2×/dag. [12]Volg lokale protocollen voor contra-indicaties, interacties en (oogheelkundige) monitoring.
• Chloroquine: in refractaire CHLE-casus 250 mg 1×/dag (toegevoegd aan bestaand schema). [13]
• Su et al. rapporteerden klinisch voordeel van antimalariamiddelen bij Mayo-ervaring (naast andere middelen). [1]

Stap 4 – Refractair / ulceratief (meestal specialistisch; beperkte evidence)

• Mycophenolaat mofetil: succesvolle toepassing bij CHLE (o.a. Arch Dermatol brief) [15];
  in refractaire CHLE onder anifrolumab: mycophenolaat mofetil 1 g 2×/dag. [13]
• Methotrexaat: NVDV-module (Off-label geneesmiddelen in de dermatologie – MTX) geeft een (zwakke) aanbeveling voor CLE; in de onderbouwing wordt o.a. “tot 20 mg/week” als tweedelijns genoemd (S2k-richtlijncontext).NVDV/Richtlijnendatabase-module CLE & MTX
• Dapsone / systemische corticosteroïden: genoemd als effectief in Mayo-ervaring; doseer en monitor conform lokale protocollen en individuele risicoprofielen (bewijs vooral case-based). [1]

Stap 5 – Targeted/biologicals bij zeer refractaire CHLE (casuïstiek)

• Anifrolumab (type-I IFN receptor antagonist): in 2 refractaire CHLE-casuïstieken 300 mg i.v. elke 4 weken; gecombineerd met o.a. mycophenolaat mofetil 1 g 2×/dag en pentoxifylline (bijv. 800 mg 2×/dag in één casus). [13]
• Bosentan: bij secundaire chilblains/CHLE met ulcera en refractaire klachten: start 62,5 mg 2×/dag, ophogen naar 125 mg 2×/dag na 2 weken; patiënt bleef o.a. op HCQ 200 mg 2×/dag en sildenafil 50 mg 3×/dag. [12]
• JAK-remming bij monogene interferonopathie-CHLE (bijv. STING gain-of-function): tofacitinib leidde tot suppressie van IFN-signatuur in familiaire CHLE (therapeutische implicatie; doseerstrategie specialistisch). [6]

---

Richtlijnen (NVDV/NHG)

• NVDV: Off-label geneesmiddelen in de dermatologie – Methotrexaat: module “Lupus erythematosus, cutaan” (Richtlijnendatabase; publicatie 2023).
  [link]
• NHG: er is (voor zover praktisch toepasbaar) vooral overlap op het niveau van perniones/koudeschade (algemene maatregelen, topische symptomatische therapie); CHLE zelf valt doorgaans buiten de eerstelijns-richtlijnscope en vraagt vaak specialistische beoordeling.

---

Referenties (PubMed)

1. Su WP, et al. Chilblain lupus erythematosus (lupus pernio): clinical review of the Mayo Clinic experience and proposal of diagnostic criteria. Cutis. 1994. PubMed
2. Doutre MS, et al. Chilblain lupus erythematosus: report of 15 cases. Dermatology. 1992. PubMed
3. Lee-Kirsch MA, et al. Familial chilblain lupus, a monogenic form of cutaneous lupus erythematosus, maps to chromosome 3p. Am J Hum Genet. 2006. PubMed
4. Rice GI, et al. Heterozygous mutations in TREX1 cause familial chilblain lupus and dominant Aicardi-Goutières syndrome. Am J Hum Genet. 2007. PubMed
5. Ravenscroft JC, et al. Autosomal dominant inheritance of a heterozygous mutation in SAMHD1 causing familial chilblain lupus. Am J Med Genet A. 2011. PubMed
6. König N, et al. Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING. Ann Rheum Dis. 2017. PubMed
7. Dubey S, et al. Chilblains in immune-mediated inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford). 2022. PubMed
8. Rustin MH, et al. The treatment of chilblains with nifedipine. Br J Dermatol. 1989. PubMed
9. Al-Sudany NK. Treatment of primary perniosis with oral pentoxifylline (a double-blind placebo-controlled randomized therapeutic trial). Dermatol Ther. 2016. PubMed
10. Pratt M, et al. Pharmacologic Treatment of Idiopathic Chilblains (Pernio): A Systematic Review. J Cutan Med Surg. 2021. PubMed
11. Souwer IH, et al. Assessing the effectiveness of topical betamethasone to treat chronic chilblains: a randomised clinical trial in primary care. Br J Gen Pract. 2017. PubMed
12. Gunawardana S, et al. Successful treatment of refractory chilblain lupus erythematosus with bosentan. Rheumatology (Oxford). 2025. PubMed
13. Woodbury MJ, et al. Anifrolumab for the treatment of refractory chilblain lupus erythematosus. JAAD Case Rep. 2023 (eCollection 2024). PubMed
14. Worm M, et al. S2k guideline: Diagnosis and management of cutaneous lupus erythematosus – Part 1: Classification, diagnosis, prevention, activity scores. J Dtsch Dermatol Ges. 2021. PubMed
15. Boehm I, Bieber T. Chilblain lupus erythematosus Hutchinson: successful treatment with mycophenolate mofetil. Arch Dermatol. 2001. PubMed
16. Wang WY, Lin MC. Chilblain Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2024. PubMed

---

Laatste update: januari 2026